Anhand von umfassenden Protein-Daten von Mäusen haben Forschende der ETH Zürich und der EPFL neue Erkenntnisse gewonnen zum Mechanismus von Stoffwechselkrankheiten. Schlüssel zum Erfolg war dabei, dass die Wissenschaftler die Daten vieler unterschiedlicher, jedoch miteinander verwandter Tiere erhoben haben.

Wissenschaftler der ETH Zürich und der EPFL führten bei Mäusen eine grossangelegte Proteom-Studie durch. Beim Proteom handelt es sich um die Gesamtheit aller Proteine – im vorliegenden Fall jene in der Leber von Mäusen. Dabei gewannen die Forschenden neue Erkenntnisse zu molekularen Hintergründen von Krankheiten des Fett- und Energiestoffwechsels. Die Studie war eine Zusammenarbeit der auf Proteomik spezialisierten Forschungsgruppe von ETH-Professor Ruedi Aebersold und der auf Mitochondrien-Physiologie und Leberkrankheiten spezialisierten Gruppe von EPFL-Professor Johan Auwerx.

«Wie bei Menschen gibt es auch bei Mäusen individuelle Unterschiede, beispielsweise im Cholesterin-Stoffwechsel oder in der Anfälligkeit für Stoffwechselerkrankungen wie Fettleber», sagt Evan Williams, einer der beiden Erstautoren der Studie, die in der neusten Ausgabe der Fachzeitschrift Science veröffentlicht wurde. Williams führte die Arbeit als Doktorand an der EPFL durch und ist nun Postdoc an der ETH Zürich. «Einige dieser Unterschiede liessen sich schon bisher genetisch erklären, jedoch bei Weitem nicht alle», sagt er.

Neuste Technik

Die Wissenschaftler erhoben daher bei einer grossen Mäusegruppe umfassende Protein-Daten, um mit deren Hilfe weitere Stoffwechsel-Unterschiede zu erklären. Sie benutzen dazu eine in der Gruppe von Aebersold an der ETH Zürich entwickelte Massenspektrometrie-Messtechnik, genannt SWATH-MS. Damit massen die Forschenden bei den Versuchstieren die Konzentration einer Vielzahl von Leber-Proteinen.

«Die Messung der Gesamtheit der Proteine ist sehr viel komplexer als jene aller Gene», erklärt Yibo Wu, Postdoktorandin in der Gruppe von Aebersold und ebenfalls Erstautorin der Studie. «Dank der SWATH-MS-Technik ist es möglich geworden, in Hunderten von Proben Tausende verschiedene Proteine zu messen.» Im konkreten Fall massen die Forschenden in den Gewebeproben 2600 verschiedene Proteine. Damit solche Proteom-Messungen überhaupt möglich sind, bedarf es umfangreicher Protein-Datenbanken. Wu war in den vergangenen Jahren massgeblich daran beteiligt, eine solche Datenbank für Mäuse-Proteine aufzubauen.

Proteom ergänzt Genom

Die in der Studie untersuchte Kohorte bestand aus 40 Mausstämmen, die auf nur zwei Ahnentiere zurückgehen und daher eng miteinander verwandt sind. Zwei identische Mausgruppen, die jeweils aus Vertretern aller dieser 40 Stämme bestanden, fütterten die Wissenschaftler entweder mit fettreicher Nahrung – was bei Menschen Junk Food entsprechen würde – oder mit einer gesunden, fettarmen Diät. Über Wochen zeichneten die Wissenschaftler konventionelle medizinische (physiologische) Grunddaten auf. Sie testeten unter anderem die Leistungsfähigkeit der Mäuse und wie schnell sie bei körperlicher Aktivität ihr Gewicht reduzierten. Wie die Wissenschaftler erwartet hatten, kamen die Tiere unterschiedlich gut mit fettreicher Nahrung zurecht. Einige Tiere entwickelten Stoffwechselerkrankungen wie Fettleber, andere nicht.

Für die Auswertung kombinierten die Forschenden die physiologischen Daten mit Daten zum Genom (DNA), Transkriptom (RNA) und Proteom. Mit dieser Kombination konnten sie die Rolle mehrerer konkreter Proteine im Fett- und Energiestoffwechsel genauer charakterisieren. Eines davon ist COX7A2L. Wie die Forschenden in dieser Studie herausgefunden haben, ist das Protein bei Mäusen dafür verantwortlich, dass sich in den Mitochondrien (den zellinternen «Kraftwerken») sogenannte Superkomplexe bilden können. Diese Superkomplexe bestehen aus über hundert verschiedenen Proteinen. Ihre Aufgabe ist es, den Zellen die benötigte Energie in geeigneter Form bereitzustellen. Mäuse mit zu wenig COX7A2L-Protein können nicht ausreichend grosse Mengen Energie bereitstellen, mit negativen Auswirkungen auf den ganzen Körper.

Anwendung in der personalisierten Medizin

Bei dieser Studie handelt es sich um die bisher umfassendste Proteomik-Studie mittels SWATH-MS bei Säugetieren. Die Technik der ETH-Wissenschaftler steht jedoch auch bereit, um damit in Zukunft Kohortenstudien bei Menschen durchzuführen: Die Forschenden der Aebersold-Gruppe haben eine entsprechende Datenbank mit Tausenden menschlicher Proteine erstellt. «Ganz ähnlich wie die Mausstämme in dieser Studie unterscheiden sich auch Patienten, die an einer bestimmten Krankheit leiden», sagt ETH-Professor Aebersold. «Den hier in der Mäusekohorte verfolgten Ansatz kann man eins zu eins in der Erforschung menschlicher Krankheiten und insbesondere in der personalisierten Medizin anwenden.»


Den Artikel finden Sie unter:

https://www.ethz.ch/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2016/06/proteom-einer-ganzen-familie.html

Quelle: Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich) (06/2016)


Publikation:
Williams EG, Wu Y et al.: Systems proteomics and trans-omic integration illuminate new mechanisms in mitochondrial function. Science 9. Juni 2016, doi: 10.1126/science.aad0189 [http://dx.doi.org/10.1126/science.aad0189]